El mundo de ARN: indicios actuales

Antes de que surgiera el último antepasado común de todos los seres vivos actuales, con su omnipresente bioquímica de ácidos nucleicos y proteínas, existieron formas de vida basadas en moléculas exóticas.

Esta conclusión se deduce del hecho de que el metabolismo en los organismos actuales es muy complejo. La vida debió evolucionar a partir de moléculas y procesos más simples. Los ácidos nucleicos (ARN y ADN) requieren proteínas para su síntesis y replicación, pero las proteínas sólo pueden ser construidas a partir de las instrucciones que portan los ácidos nucleicos. La solución a este círculo vicioso tiene que encontrarse en alguna molécula más simple que tuviera, al mismo tiempo, la capacidad de estimular su propia replicación y la de interactuar con otras moléculas para construir otras más complejas.

Un candidato firme para ejercer este papel es el ARN. Los investigadores hablan de un brumoso y remoto “mundo de ARN”, para referirse a esta etapa de la evolución en que el ARN era el depositario de la información genética, poseía capacidad de replicarse a sí mismo y evolucionar por mutación (lo que lo definiría ya como molécula viva) y al mismo tiempo era capaz de construir otra clase de moléculas (presumiblemente ya proteínas), que le ayudaban en sus tareas. El ARN posee, como el ADN, 4 nucleótidos distintos, cuyas combinaciones portan la información genética. Es una molécula de cadena sencilla, más fácil de sintetizar que el ADN, de cadena doble, y es capaz de plegarse sobre sí misma en variadas formas, lo que la habilitaría para ejercer funciones diversas. El ADN, por su parte, es más estable y menos vulnerable a las mutaciones, por lo que finalmente se impondría como un depositario más fiel de las instrucciones genéticas. Las proteínas tienen una habilidad mayor para conformar complejas estructuras tridimensionales y ejercer muchas funciones en las células, como sostén mecánico, transporte de sustancias o aceleradoras de reacciones químicas (enzimas). Con el tiempo llegaron a ser necesarias para las propias reacciones de síntesis y replicación del ARN y del ADN.

El ARN parece relegado en la actualidad a un papel menor, a ser un mero traductor de la información contenida en el ADN al lenguaje de las proteínas. Pero cada vez son más los indicios que hablan de su antigua autosuficiencia, en forma de vestigios moleculares dispersos aquí y allá por el metabolismo celular. El núcleo del ribosoma, la factoría donde se ensamblan las proteínas, está formado exclusivamente por ARN, que se pliega sobre sí mismo en formas muy complejas para catalizar (o acelerar) la formación de enlaces entre los componentes de las proteínas, los aminoácidos. También se descubrió que algunas moléculas que se unen a proteínas para realizar funciones enzimáticas importantes portan un nucleótido de ARN o sus restos. Estos fragmentos nucleotídicos parecen ser necesarios para la unión de la molécula a la proteína, por lo que podrían ser reliquias de un tiempo en que el ARN ejercía una polivalencia metabólica.

A principios de los años ochenta se descubrieron ejemplos más espectaculares de esto, como la ARNasaP, una molécula de ARN que fragmenta los ARN mensajeros inmaduros. También se descubrieron otros ARN con una capacidad sorprendente: se modificaban a sí mismos. Adoptaban conformaciones tridimensionales complejas y se autofragmentaban, por medio del intercambio de algunos enlaces químicos. Estas moléculas de ARN con capacidad enzimática se llaman “ribozimas”. Las ribozimas naturales sólo cortan y empalman ARN preexistente, pero ribozimas modificadas artificialmente han sido capaces de realizar tareas secundarias en la replicación del ARN, como unir nucleótidos o cortas secuencias de estos entre sí. También se obtuvo, generando al azar cadenas de ARN, una que actuaba como catalizador de la unión de nucleótidos usando la energía de un grupo trifosfato, el mismo que hoy proporciona energía a la mayoría de las reacciones del metabolismo de los seres vivos. Por otro lado, se han sintetizado ribozimas capaces de romper enlaces químicos diversos, incluidos los de las proteínas. Las ribozimas normales tienen cientos o miles de nucléotidos, pero muy recientemente se ha sintetizado una ribozima de sólo cinco nucleótidos que cataliza una reacción clave para la síntesis de proteínas. El mundo de ARN parece así mucho más probable.

Pero la prueba más contundente de la capacidad del ARN de promover su propia replicación fue la síntesis en 2.001 de una ribozima que fabricaba una molécula de ARN que era una copia fiable (sólo en el 5% de los casos había algún error) de otro ARN usado como plantilla. El hallazgo fue además muy importante porque la ribozima podía realizar su tarea independientemente de la longitud o la composición nucleotídica del ARN usado como plantilla. El ARN puede por tanto catalizar la replicación de otras moléculas de ARN. Es muy probable que en el pasado surgiera una molécula de ARN con estas características, que se extinguió porque las proteínas demostraron luego más aptitud para esta función.

Más recientemente se ha descubierto una nueva clase de moléculas que también podrían ser vestigios de una época en que el ARN tuvo mucho más protagonismo: los ribointerruptores. Estos son segmentos de ARN mensajero que actúan como reguladores del metabolismo, inhibiendo la síntesis de determinadas proteínas enzimáticas (sobre todo de bacterias, por lo que se estudia su uso como posibles dianas farmacológicas). El segmento que actúa como interruptor se sitúa en el extremo de un ARN mensajero y es sensible a la demanda celular de la proteína que codifica el resto del ARN mensajero. Esta proteína va a catalizar la síntesis de un metabolito, por ejemplo, una vitamina. El ribointerruptor tiene capacidad para unirse a este metabolito y detectar si su presencia es suficiente o no en la célula. Cuando el metabolito se une a la molécula de ARN, ésta adopta una nueva conformación tridimensional (gracias a otra porción específica del ARN, la plataforma de expresión), que bloquea la transcripción del ARN mensajero a partir del ADN o su traducción a proteínas en los ribosomas (otro ribointerruptor es capaz de autodestruirse tras la unión, partiéndose en varios fragmentos). Así, los ribointerruptores regulan la expresión de los propios genes a partir de los que se han transcrito: controlan si el mensaje que llevan se traduce a proteína o se destruye antes de que el ribosoma lo lea.

El mundo de ARN parece estar dejando de ser sólo una evocadora posibilidad teórica, ya que cada vez hay más pruebas de su antiquísima existencia (restos de vida de hace 3.500 millones de años parecen mostrar que su bioquímica era similar a la de los organismos actuales, por lo que el mundo de ARN sería anterior).

Un elegante experimento del que se han conocido los resultados en mayo de 2.009 ha acallado una de las principales objeciones a la teoría de que la vida en la Tierra se originó con las moléculas de ARN. John Sutherland y sus colegas de la Universidad de Manchester, Reino Unido, han creado por primera vez ribonucleótidos, unos de los componentes del ARN, a partir de simples productos químicos en las condiciones que podrían haber existido inicialmente en la Tierra.

“Ésta es una prueba muy sólida del mundo del ARN. No sabemos si estas reacciones químicas reflejan lo que realmente tuvo lugar, pero antes de este trabajo había grandes dudas de que realmente pudiera ocurrir”, afirmó Donna Blackmond, química del Imperial College de Londres.

Imaginando cómo se podría haber formado espontáneamente un polímero como el ARN, los químicos pensaron que las subunidades probablemente se formasen primero y luego se unieran para formar un ribonucleótido. Pero incluso en el ambiente controlado de un laboratorio, todos los esfuerzos para conectar la ribosa y la base conducían al fracaso.

La solución encontrada por estos investigadores ha sido evitar la producción separada de las subunidades de ribosa y de la base. En lugar de ello, el equipo de Sutherland ha construido una molécula cuya estructura contiene un enlace que resulta ser la conexión clave entre la ribosa y la base. Después se añaden más átomos en torno a este esqueleto, que se despliega para crear el ribonucleótido.

Los investigadores de Manchester ahora han conseguido sintetizar los dos ribonucleótidos pirimidínicos (uracilo y citosina). El último paso es la adición de un grupo fosfato. Sin embargo, ese fosfato, aunque sólo reacciona en las etapas finales de la secuencia, influencia toda la síntesis, tal y como demostró el equipo de Sutherland. Tamponando la acidez y actuando como catalizador, orienta las pequeñas moléculas orgánicas hacia las conexiones correctas. A continuación, afirmó, esperan hacer los ribonucleótidos de las purinas utilizando un enfoque similar.

Han surgido algunas críticas a estos resultados: “El defecto en este tipo de investigación no está en la química. El error está en la lógica, es decir, que el control experimental de investigadores en un moderno laboratorio pudiera haber estado disponible en el origen de la Tierra”, declaró Robert Shapiro, químico de la Universidad de Nueva York.

Sutherland señaló que la secuencia de pasos que emplea es compatible con la situación original de la Tierra, en la que era posible calentar las moléculas de agua, evaporarlas e irradiarlas con luz ultravioleta. Y la descomposición de la síntesis del ARN en pequeños pasos controlados en el laboratorio no es simplemente un punto de partida pragmático, aseguró, añadiendo que su equipo también dispone de resultados que muestran que, una vez formados, los nucleótidos se pueden unir formando una cadena. “Mi objetivo final es conseguir un sistema vivo (ARN) a partir de un experimento en un único reactor. Sé que podemos lograrlo. Sólo necesitamos saber qué limitaciones de las condiciones son las importantes.”